文章来源：丁香园

滤泡性淋巴瘤组织染色

  研究者发现某些滤泡性淋巴瘤患者接受硼替佐米加利妥昔单抗治疗获益优于利妥昔单抗单药治疗(Clin Cancer Res. 2013; 19: 2551-2561)。

  滤泡性淋巴瘤是一种多样性疾病，其病程和治疗反应变化很大。正如其他恶性肿瘤一样，我们正致力于寻找可预测特异性治疗应答的疾病特征以改善个体化治疗。因为存在多种治疗选择，预测性生物标志物对于滤泡性淋巴瘤有所裨益。研究者试图确定是否可找到滤泡性淋巴瘤个体化治疗的辅助工具。

  法国里昂Claude Bernard 大学血液学教授Bertrand Coiffier和他的同事们报道了一项既往研究3期LYM-3001研究的亚组分析结果。LYM-3001研究对700例复发性或难治性滤泡性淋巴瘤患者进行随机分组，分别接受硼替佐米加利妥昔单抗或利妥昔单抗单药治疗(Lancet Oncol. 2011;12:773-784)。这一试验证实经硼替佐米加利妥昔单抗治疗较利妥昔单抗单一治疗可取得反应率(63% vs 49%)和无进展生存期(PFS) (12.8月 vs 11月)有统计学意义的改善，但未发现总生存期优势。

  这一亚组分析报道按预定研究方案对终点生物标志物进行了探索性分析。选择那些因硼替佐米而表达下调的相关蛋白及其基因，或是不良预后相关性或利妥昔单抗活性相关性蛋白或基因作为预设潜在的生物标志物。

  治疗反应相关性生物标志物对

  研究者首先评估了单一标志物与若干已发现的与PFS获益显著相关的标志物的联合应用，但其益处大多少于5个月或频率太低。其次，对生物标志物配对使用进行分析，共进行了1140次比较。总之，试验证实有14对生物标志物对可预测硼替佐米加利妥昔单抗较利妥昔单抗单一治疗PFS有超过6个月的获益。

  其中一对生物标志物PSMB1 P11A C/G杂合子基因及CD68阳性细胞数目不大于50，在经过“假阳性率”统计学校正后仍与PFS增加有显著相关性。CD68细胞数目取三个高倍视野的平均值。随后按不同的遗传模型对生物标志物对进行检验。研究者发现低CD68数目，PSMB1 P11A出现G等位基因(C/G3G/G)与PFS显著相关。

  总共有376例患者（硼替佐米加利妥昔单抗治疗组186例，利妥昔单抗单一治疗组190例）经检验为PSMB1 P11A基因和CD68阳性。总共有164例患者(44%)为生物标志物阳性，即他们的生物标志物对与硼替佐米附加治疗结局更好相关（PSMB1 P11A出现G等位基因及CD68低表达）。其中，硼替佐米加利妥昔单抗治疗组78例，利妥昔单抗单一治疗组86例。在生物标志物阳性患者人群中，发现硼替佐米加利妥昔单抗治疗组PFS较利妥昔单抗单一治疗组有明显延长（14.2月 vs 9.1月; P?<?.0001)。

  联合治疗组的反应率也明显更高。总生存期有所延长，危害比为0.49，但校正后无统计学意义。治疗方案的安全性未见组间差异。对于生物标志物阴性患者，结局未见组间差异。

  总体结果

  Coiffier医生称，他认为研究结果有足够的鲁棒性，因此推荐生物标志物对检验作为治疗选择的基础，而硼替佐米加利妥昔单抗方案是否作为滤泡性淋巴瘤患者的治疗选择还不清楚。

  Coiffier 医生称，“此种联合治疗是否应用于滤泡性淋巴瘤患者的治疗取决于其他可能的治疗方案的效果或毒性，目前及未来可能应用于淋巴瘤治疗的一些药物，大多为靶向药物的命运将取决于尚未完成的3期研究。”

  华盛顿Lombardi综合癌症中心血液学带头人Bruce Cheson博士表示，临床试验中纳入何种相关研究是关键，然而应纳入何种研究却并不清楚。

  Cheson博士称：“临床试验中仅合并预测性生物标志物评估就可达到个体化治疗的目的，”当他看到这篇有意思的文献时，他认为其价值是有限的，因为LYM-3001试验并未达到试验方案预设的PFS改善的目标，尽管硼佐替米附加治疗明显增加了PFS。

  Cheson 医生接着说：“我们还开发了更多的复发性滤泡性淋巴瘤新型药物，如ibrutinib, idelalisib, IPI-145, 和ABT-199，这些药物研究与相关生物标志物分析对于进一步研究十分关键。”

  文章作者总结道，预定亚组分析提示硼替佐米和利妥昔单抗联合治疗滤泡性淋巴瘤患者存在可预测PFS增加的生物标志物。这是迄今最大的复发性和难治性滤泡性淋巴瘤患者的研究，这增加了上述发现的筹码。此外，这是一项按计划进行的生物标志物分析研究，而非对数据的回顾性综述。进而，生物标志物阳性患者的比例高(43.6%)，联合治疗可明显改善结局，提示其临床价值。

作者指出这是一项按照预设方案展开的探索性分析，同时也突显了独立性有效性研究的迫切。重要的是，生物标志物检验的可行性良好；CD68可由免疫组化方法予以检测，作者指出PSMB1 P11A基因型分析并无难度，开发出相应的商业途径指日可待。

  这一研究在个体化治疗改善淋巴瘤患者结局的征途中又迈出了一步，而与其他治疗方式联合的进一步研究非常重要。Cheson医生称：“很明显滤泡性淋巴瘤还存在其他可预测治疗反应的生物标志物，如B细胞受体相关通路的活性等。”

  Coiffier医生表示同意，他表示多重预后标志物特征明显，新型靶向药物的预测性标志物较为缺乏，3期试验中必须对有反应的患者予以分析。

  信源地址：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/caac.21197/full