文章来源：丁香园

  5月8日在线发表于《新英格兰医学杂志》的一项研究显示，集落刺激因子3(CSF3R)基因的致癌基因突变是慢性中性粒细胞白血病(CNL)和不典型慢性髓系白血病(CML)的决定性分子异常。检测这些突变不仅有助于诊断这两种罕见疾病，而且有助于评估以中性粒细胞增多为特征的病因不明的其他疾病。此外，基因检测还有助于改进骨髓增殖性肿瘤的分子分类。

  在研究背景中，作者写道：诸多血液学肿瘤的分子学因素尚未阐明。其中慢性中性粒细胞性白血病(CNL)和非典型性(BCR-ABL1–阴性)慢性髓性白血病(CML)的诊断是基于粒细胞的瘤弥漫及发生于其他骨髓增生物和骨髓增生物-骨髓增生异常重叠区域的遗传驱动因素。

  为了鉴别出这些病症的潜在遗传驱动因素，波特兰俄勒冈健康与科学大学血液与肿瘤系的Julia E. Maxson博士及其同事利用深度测序及原发白血病细胞筛查相结合的方法，这些细胞来自于CNL或非典型CML患者，筛查方法中用到了针对酪氨酸激酶特异性小干扰RNAs或小分子激酶抑制剂。研究人员使用体外转化方法确认了候选癌基因，利用原发细胞克隆术确认了药物敏感性。

  在这项研究中，研究者对27例患有CNL或不典型CML的患者及超过300例患有其他血癌(包括急性髓系白血病、T细胞急性淋巴母细胞白血病和B细胞急性淋巴母细胞白血病)的患者的细胞样本进行了筛查，并对来自1,862个候选基因的已知参与癌症信号传导的区域(如与激酶、磷酸酶、非激酶生长因子或细胞因子受体相关的区域)进行测序。

  结果显示，研究人员鉴定出27例CNL或非典型CML患者中有16例患者(59%)存在集落刺激因子3(CSF3R)基因受体编码基因的激活性突变。这些突变在其他研究对象中的检出率不到1%，表明这些CSF3R突变为这两种疾病所特有。研究者表示，既往未发现这两种疾病的其他特异性遗传标志物。上述突变存分别存在于CSF3R基因的不同区域，并通过SRC 家族–TNK2 或JAK激酶以及对激酶抑制剂的不同敏感性来激活下游激酶通路。一例携带JAK激活性CSF3R突变的CNL患者在接受JAK1/2抑制剂ruxolitinib治疗后出现了显著的临床改善。

  研究者随后评估了携带CSF3R突变的样本是否对化学激酶抑制剂或针对激酶的小干扰RNA敏感。结果显示一类突变(截断CSF3R胞质尾的移码或无义突变)对多激酶抑制剂达沙替尼敏感，另一类突变(近膜突变)仅对靶向JAK家族激酶的抑制剂(如鲁索利替尼)敏感。体外集落形成试验证实，这两类突变具有不同的转换能力，并且两者对不同的药物敏感。

1例携带CSF3R近膜突变的CNL患者的细胞在体外对鲁索利替尼（ruxolitinib）敏感。给予该患者口服鲁索利替尼10 mg、2次/d，结果白细胞和中性粒细胞绝对计数明显降低。将剂量增至15 mg、2次/d后，白细胞和中性粒细胞绝对计数进一步降低，并且血小板计数复常。研究者表示，有必要进一步研究酪氨酸激酶抑制剂对携带CSF3R突变的中性粒细胞白血病患者的治疗潜力。这些CSF3R突变定义了一个新的血癌分子子集，并且为开发新治疗方法指明了方向。

研究人员由此得出结论，CSF3R基因突变常见于CNL或非典型CML患者人群，它有可能成为诊断这些赘生物的潜在有用标准。

述评：

  近期，一项发表于《新英格兰医学杂志》上的文章称，科学家通过遗传检测罕见性血癌非典型慢性中性粒细胞白血病（atypical chronic neutrophilic leukemia ，CNL）发现了一个新基因突变，该基因存在与大多数CNL患者中。科罗拉多癌症研究中心的医生表示有望针对该突变有望治疗CNL。

首例接受治疗的患者是一名滑雪热爱者，他谈到：“在滑雪季我会在雪山上呆三十天。我也许滑雪山上年纪最大的，但滑雪绝非最慢的！”当渐渐消瘦并未确诊为癌症时，患者起初非常高兴，因为体重变轻，他滑雪能更好、更高更快。之后，他进行了血常规检查，发现白细胞数远超过正常值。由于医生找不到原因，只好让患者留院观察。几个月之后，检查发现他白细胞数更多了。后来，患者决定到科罗拉多大学附属医院接受治疗。在那里他遇到了白血病科的Daniel A. Pollyea博士。患者称，Pollyea博士说他的病不属于任何疾病类别。并能察觉他脸上的异样表情，也知道Pollyea博士在利用各种资源费尽心思来解决问题。

  Pollyea博士谈到，这个患者从一个医生转诊到另一个医生，却未被确诊。当他们收治该患者时，由于疾病进展使得血细胞计数正朝着糟糕的方向发展。Pollyea博士和研究团队将患者血样送到俄勒冈大学进行检测，希望能找到该癌症的突变基因，针对该突变选择治疗药物。

  测序结果显示编码colony-stimulating factor 3 (CSF3R)蛋白的基因发生了突变。具有该突变的细胞在骨髓内疯狂生长造成了该白血病。而一种称之为ruxolitinib的药物能够有效针对该突变。就在几个月前ruxolitinib被批准用于治疗骨髓纤维化症，但从未用ruxolitinib来治疗非典型慢性中性粒细胞白血病。但Pollyea博士还是决定尝试ruxolitinib来帮助治疗。

  Pollyea博士说，“除了ruxolitinib，已经没有其他更好选择了，这是我们遇到的第一例患者。治疗后，发现患者白细胞数目减少了，其他类型血细胞保持正常，各种症状也逐步消失了。”

  患者称，他要下一个雪季要在科罗拉多玩滑雪。经过Pollyea博士的治疗后，我知道在这里我是健康的。在其他地方我会痊愈么？我不确定。患者和医生都承认"治愈"这个词不是很确切，但是目前为止看起来还是有效的。其他医院也将采用该手段来治疗类似的白血病患者。Pollyea博士称，“自这位患者后发现了很多例类似疾病，我们在继续努力进行基因测序工作，看是否还有其他药物特异针对某些突变。基于本次治疗的结果，相信我们能够对付这些疾病。

Idelalisib为治疗带来希望

  慢性淋巴细胞白血病常通过血常规得以诊断，生长缓慢，许多患者在出现症状之前不需要治疗。绝大多数CLL患者初始化学免疫治疗后会复发。约20％的患者为难治性，也就是很快复发（6个月内）或对初始治疗无应答。这类患者需要更好的治疗，因为目前已获得批准治疗方法（免疫治疗和化疗）成功率较低。

  Idelalisib是首个选择性地阻断PI3K-delta的药物，PI3K-delta是一种在B细胞淋巴瘤中特异性过度活化的PI3K蛋白质亚型，对肿瘤生长起关键作用。虽然已有学者研究了其它PI3K抑制剂，但这是首次在CLL患者中研究PI3K抑制剂，包括PI3K-delta抑制剂。

  这项试验纳入54例接受idelalisib治疗的复发或难治性CLL。这些患者尽管已经平均接受了5种治疗，但癌症仍然持续恶化。Idelalisib平均治疗9个月。CLL肿瘤减少临床受益发生快速，一般在治疗开始后的头两个月，约三分之二的患者有获益。药物使病情进展平均延缓了17个月，这比我们预期的第六线治疗要好得多，后者的获益通常持续6至12个月。许多患者疾病症状如疲劳得以减轻。从治疗中获益的患者还有机会在延长试验中继续接受治疗。

  研究人员报告说该药的副作用是可治疗的，仅仅7%的病人由于治疗相关的影响停止治疗。

作者点评

  本研究的主要作者Dana-Farber癌症研究所医学助理教授Jennifer Brown博士谈到：“我们现在处在一个时间点，多种可有效治疗CLL的药物处于研发阶段。像Idelalisib这样的药物可能在未来几年对疾病的治疗产生重大影响。 虽然这项研究仍处于早期而且将继续进行下去，我们希望这种药物及其同类药物可延长患者生存，并最终将CLL转变为像治疗高血压一样，患者每天服用一些药物即可控制病情。在短期内，这些药物可能作为不能耐受化疗的老年患者的替代化疗。

ASCO观点

ASCO主席、华盛顿癌症研究所MedStar华盛顿医院中心主任Sandra M. Swain博士谈起此项研究时说：“这项研究说明了我们对肿瘤生物学日益深入的了解将有助于研发具有高度活性和应用前景的靶向药物。也看到了一种可能性，那就是使用新的、无化疗替代方案治疗慢性血液系统恶性肿瘤，积极治疗简单、有效，甚至可能改善病人的整体生活质量”。

  信源地址：http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1214514