文章来源：丁香园

化疗：组织学特征指导选择

根据2014年NCCN肿瘤学NSCLC临床实践指南（NCCN指南），许多化疗药物可有效用于治疗晚期NSCLC患者。其中包括铂类药物（如，顺铂、卡铂）、紫杉烷（例如，紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛）和新型药物如培美曲塞和吉西他滨。

Horn博士指出，几种不同的化疗方案的总生存期无显著性差异。然而，她补充道对于组织学无法精确分类的NSCLC患者还须进行二次活检，以获得进一步的肿瘤组织学分类信息。此外，应对所有的腺癌患者进行分子检测，以获取进一步的信息，如肿瘤是否为表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变阴性。

组织学分类指导治疗选择，并且临床试验数据也倾向于这种做法。例如，Scagliotti博士等在Ⅲ期临床试验中比较了顺铂加吉西他滨VS顺铂加培美曲塞用于未曾化疗的晚期NSCLC患者的疗效。就总体无进展生存期而言两组无差异。然而，就总生存期的改善而言，顺铂/培美曲塞用于非鳞状细胞癌有优势，顺铂/吉西他滨用于鳞状细胞癌有优势。

Horn博士称，这是关于组织学特征预示生存差异的第一个例子。

Socinski等评估了白蛋白结合型紫杉醇结合卡铂VS 以紫杉醇溶剂为基础加卡铂方案用于晚期NSCLC患者一线治疗的疗效。在这项大型III期临床试验中，紫杉醇联合治疗似乎可显著改善鳞状细胞癌患者的客观总缓解率；然而两种治疗方案间未见总生存期差异。NCCN NSCLC专家组推荐紫杉醇、卡铂作为有良好体力状态的晚期NSCLC患者的一线治疗。

维持治疗：特定患者的选项

Horn博士称，在过去的3到5年，维持治疗已成长为一种可潜在改善NSCLC患者总生存率的临床路径。2014年NCCN NSCLC指南认为，维持治疗已有多种类型。其一，持续维持治疗，以铂类为基础的双药联合治疗开始后，非铂类药物部分可一直持续使用到疾病进展。其二，转换维持化疗，以铂类为基础的双重治疗启动后，可继续使用其他方案治疗直至疾病进展。

基于肿瘤组织学特征、基因突变或重排状态和病人的体力状态等选择合适的维持治疗。根据2014年指南，对于肿瘤缓解或稳定的选择性患者而言，维持治疗是一种选择，但不作为所有患者的标准护理方案。持续维持治疗的1级选择包括单药贝伐单抗和单药西妥昔单抗治疗，然而后者很少使用。

Horn博士称，ECOG 4599是第一个看到生存获益的持续维持治疗试验。Sandler等发现，贝伐单抗加紫杉醇、卡铂序贯治疗晚期NSCLC可获得显著生存获益。然而，根据PointBreak III期研究的结果，培美曲塞、卡铂和贝伐单抗序贯培美曲塞和贝伐单抗维持治疗与紫杉醇、卡铂和贝伐单抗序贯贝伐单抗治疗相比并没有改善总生存期。

维持治疗推荐小结

持续维持治疗指的是一线治疗4-6周期后，疾病无进展情况下，继续使用至少其中一种药物。换药维持治疗指一线治疗4-6周期后，疾病无进展情况下，开始一种与一线方案不同的药物治疗。转换维持治疗是指两个研究显示病人一线化疗后疾病无进展情况下，开始培美曲塞或厄洛替尼治疗可带来无进展生存和总生存的获益。

持续维持治疗：贝伐珠单抗和西妥昔单抗在与化疗联合时应该持续使用直到疾病进展或出现不可接受的毒性，因为众多临床试验支持这种使用。

    在4-6个周期的铂类双药化疗和贝伐珠单抗治疗后继续贝伐珠单抗治疗（证据等级1）

    在4-6个周期的顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗治疗后继续西妥昔单抗治疗（证据等级1）

    在4-6个周期的顺铂和培美曲塞化疗后继续培美曲塞治疗，针对的是组织学类型为鳞细胞癌以外的患者（证据等级1）

    在4-6个周期的贝伐珠单抗、培美曲塞、顺铂/卡铂治疗后继续贝伐珠单抗+培美曲塞治疗，针对的是组织学类型为鳞细胞癌以外的患者

    在4-6个周期的铂类双药化疗后继续吉西他滨治疗（证据等级2B）

    在4-6个周期的一线铂类双药化疗后开始培美曲塞治疗，针对的是组织学类型鳞细胞癌以外的患者（证据等级2B）

    在4-6个周期的一线铂类双药化疗后开始厄洛替尼治疗（证据等级2B）

    在4-6个周期的一线铂类双药化疗后开始多西他赛治疗，针对鳞细胞癌患者（证据等级2B）

分子靶向治疗

Horn博士指出，司机突变定义了肺癌的分子亚型。举例而言，KRAS突变似乎是最常见的，发生率约为15%至25%，其次是EGFR突变，发生在10%到35%的NSCLC病例中，再其次是ALK重排，发生率约为3%到7%。

IPASS研究选择了临床检测携带EGFR突变的患者人群入组（从不或此前轻度吸烟的腺癌亚洲患者）。存在EGFR突变是吉非替尼治疗取得良好预后的强预测因子。对于EGFR突变阳性患者人群而言，吉非替尼的反应率比化疗高(71% vs 47%)。相反，对于EGFR突变阴性的患者人群而言，化疗反应率比吉非替尼高 (24% vs 1%)。此外，EGFR阳性亚组人群中观察到无进展生存期出现治疗相关性差异，但在总生存期方面差异不明显。

从IPASS试验开始，已经有许多试验比较了EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) 加化疗用于EGFR突变患者的一线治疗的疗效。 Horn博士指出，所有试验均显示无进展生存期有改善，但总生存期差异则不显著。

EGFR TKIs的获得性耐药机制有多种，大约有一半以T790M突变为中心。Horn博士认为疾病进展的类型（单病灶、多病灶）可决定治疗策略。

当疾病进展时是否继续TKIs药物治疗是一个值得探讨的问题。根据2014年指南，疾病进展后使用厄洛替尼或吉西他滨治疗或仍有获益。2012年ASCO会议上批露的数据支持疾病进展后继续使用TKI治疗。该研究首次显示与单一化疗相比，EGFR TKI加化疗可显著改善晚期NSCLC患者的缓解率以及获得性TKI抵抗性。

Horn博士简要阐述了新一代TKIs与靶向药物联合使用的疗效，结果显示在克服药物抵抗性方面令人振奋。首先，基于1B期试验结果，阿法替尼和西妥昔单抗联合用于EGFR突变型NSCLC可取得约30%的缓解率，疾病控制率几乎达到90%。

Horn博士表示，这是获得性抵抗患者的一个好的选择。总体无进展生存期为4.7个月，而明确缓解的持续时间为8个月。迄今尚无 III 期试验数据出现，但有试验正在探究进一步联合治疗的可能性。

AZD9291是一种不可逆的口服EGFR突变（包含 EGFR-TKI致敏性和抵抗性突变(T790M)）抑制剂，其早期数据令人鼓舞，更新内容有望在2014年ASCO年会上报道。Horn博士表示，关于第三代TKI药物有一个有趣的问题，那就是厄洛替尼和阿法替尼不会作用于野生型EGFR，因此使用此类药物不会产生3级及以上皮疹或腹泻。另一种新型第三代EGFR TKI药物CO01686用于T790M突变型肿瘤也显示出相似的活性和副作用。

基于一项1期研究的早期数据，ALK/MET抑制剂克里唑蒂尼用于ALK阳性肺癌可出现缓解。

这项研究纳入了接近150例ALK阳性晚期NSCLC患者，客观缓解率接近60%，中位无进展生存期约为9.7个月。这些药物用于一线化疗后进展的患者，其无进展生存和缓解率方面明显优于多西他赛或培美曲塞二线治疗。Horn博士指出，克里唑蒂尼用于一线治疗的试验正在进行中，其更新数据在2014年ASCO年会上报道。

另一项研究发现，另一款ALK抑制剂ceritinib（LDK378）可使大部分晚期ALK阳性的NSCLC患者产生持久的反应，包括那些对克里唑蒂尼产生抵抗的患者。

大约有70%的患者可对ceritinib产生缓解，克里唑蒂尼抵抗性患者的总缓解率为73%。Horn认为这一数字令人叹为观止。ceritinib可穿越血脑屏障，因此在中枢神经系统疾病患者人群中也可观察到缓解，”她补充道。ceritinib最近得到了FDA的批准。

免疫治疗再回顾：PD-1、PD-L1靶向药物

程序性死亡1（PD-1）蛋白及其配体PD-L1在肿瘤细胞逃避宿主的免疫系统攻击中起着举足轻重的作用，已成为癌症治疗的靶点。Horn博士解释道，T细胞免疫受体PD-1是免疫检查点，可通过抑制T细胞的增殖，细胞因子的产生和溶细胞功能抑制T细胞的活性，阻碍自身免疫功能并保护周围组织。

PD-L1在NSCLC中广泛表达，腺癌的PD-L1染色阳性率大约为45%，鳞状细胞癌约为50%。 Horn 博士的注意力被两款在研免疫治疗药物所吸引，它们的1期试验数据相当抢眼：PD-1抑制剂nivolumab和PD-L1抑制剂MPDL3280A。

nivolumab G4是一种免疫球蛋白单克隆抗体，它用于120多例经多次既往治疗的晚期NSCLC患者，鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌患者的中位总生存期分别为9.2个月和10.1个月。所有患者的总缓解率为17%，Horn博士称许多患者的疾病趋于稳定。不同年龄、性别、体力状态、组织学和分子状态特征的患者预后似乎没有差异。

疲劳是nivolumab所引起的最常见的不良事件，一些患者也经常出现腹泻，厌食症。试验早期发生过两例因药物治疗引起的肺炎死亡事件，全部人群中有6%的患者出现肺炎，治疗时须针对这一严重的毒性事件进行监测，可使用类固醇类药物治疗。根据大型1期扩展试验的近期结果，抗PD-L1药物MPDL3280A也收到了可喜的效果。

共有85例NSCLC患者入组该项试验。鳞状上皮细胞癌和非鳞状细胞癌NSCLC患者均可见快速和持久的缓解。 PD-L1表达阳性的患者和有吸烟史的患者的缓解率更高，而不同分子状态的患者缓解率未见差异。与nivolumab不同，使用该药未见严重肺炎病例报道。

信源地址：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=24853212