文章来源：医脉通

  2014年肺癌治疗领域的研究让人目不暇接。来自纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心的Mark Kris医生和来自瑞典癌症研究所的Howard West医生为我们盘点了2014年肺癌研究领域的最大进展。医脉通对此进行了报道。

  肺癌筛查

  Kris医生说，2014年最大的进步是医疗保险和医疗补助服务中心（CMS) 近期出台的草案。该草案决定对55-74岁有超过30年吸烟史的无症状患者采取低剂量CT筛查。草案涉及的人群包括目前吸烟者，也包括近15年之内的戒烟者。CMS草案为该筛查在2015年1月之后纳入保险覆盖范围做准备。

  Kris医生说：“预计有8百万的美国人的年龄和吸烟情况符合上述检测标准。2万人可以通过低剂量CT筛查得到救治。这是一次难得的拯救肺癌患者的机会。”

  2011年，一项国家肺癌筛查试验表明，相比于进行胸部X线检查的人，符合上述标准进行低剂量CT扫描的患者其死于肺癌的风险降低了20%。

  EGFR抑制剂

  另一项改变临床实践的进展是，对EGFR抑制剂获得性耐药的患者有了新的药物选择。对EGFR抑制剂获得性耐药的最常见原因是T790基因突变。rociletinib (Clovis Oncology)、AZD9291 (AstraZeneca) 以及HM61713 (Hanmi)，这3种药物的研究为T790基因突变的患者带来希望。West医生指出，美国食品药品管理局已经将rociletinib和AZD9291纳入快速审批流程，未来2年内可能用于临床。

  West医生说：“将近100%的患者会发展为对EGFR抑制剂获得性耐药，其中60%的患者T790基因突变，所以近2/3的患者可能从这些新的治疗方法中获益。”这些药物的缓解率超过50%，疾病控制率近90%。患者的中位无进展生存时间可以达到10-12个月。这些药物具有非常好的前景。”

  患者可以耐受AZD9291和rociletinib，这两种药物所导致的红疹和腹泻症状轻于厄洛替尼 (Tarceva?, Genentech)或阿法替尼 (Gilotrif?, Boehringer Ingelheim)。West博士表示，如果能够被批准上市，新药可能会促进对经EGFR抑制剂治疗后疾病进展患者进行重复活检。

  West医生指出，由于没有确切疗效数据，EGFR突变的非小细胞肺癌患者（NSCLC）的病情进展后，临床医生仍然对他们进行EGFR抑制剂联合厄洛替尼治疗。在2014年欧洲肿瘤协会的会议上，IMPRESS试验表明病情进展后继续使用吉非替尼（Iressa?, AstraZeneca）没有好处。West医生说：“尽管这项研究是针对吉非替尼而不是厄洛替尼，这还是迄今最明确的答案。我认为这项研究可以逆转目前的趋势，即病情进展后继续使用EGFR抑制剂联合化疗。”

  另一项与EGFR抑制剂相关的2期临床试验表明，厄洛替尼辅助治疗可以改善切除的早期EGFR突变阳性NSCLC患者肺癌结局。另一项研究表明，对EGFR抑制剂的应答可能不仅仅取决于EGFR突变，也受特定突变类型的影响。两项注册研究的分析结果表明，对于EGFR外显子19缺失的患者而言，相比于化疗，阿法替尼治疗后生存显著提高，然而对于L858R外显子21突变的患者而言，阿法替尼的治疗效果就没这么理想。研究者认为，还需要对这2项对队列研究进行后续的分析。

   一项开放标签试验对贝伐单抗联合厄洛替尼治疗EGFR突变阳性NSCLC的治疗效果进行研究，结果表明EGFR的突变类型影响对治疗的应答。EGFR外显子19缺失的患者，进行贝伐单抗联合厄洛替尼治疗后，其中位无进展生存时间（PFS）为18.0个月，厄洛替尼单独治疗的PFS为10.3个月。在L858R亚组中，贝伐单抗联合厄洛替尼治疗的中位PFS是13.9个月，厄洛替尼单独治疗的PFS为7.1个月。

  West医生说：“研究结果表明，经过我们的努力EGFR突变患者的治疗效果可以得到改善。多种靶向治疗药物可以加入标准治疗，并且进一步改善患者的疾病结局。”

  免疫检查点抑制剂

  2014年，研究继续研究阻断程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和PD-L1的用于治疗的抗体。这些抗体包括AMP-224(Amplimmune),BMS-936559(Bristol-Myers Squibb [BMS]),MED14736(AstraZeneca), nivolumab(Opdivo, BMS),pembrolizumab(Keytruda?, Merck)以及 pidilizumab(CureTech)。Kris医生说：“这些药物证明对肺癌患者有效，正在等待审批。”

  尽管只有一小部分患者对这些药物产生应答，但是这些药物对有应答的患者的作用显著，并且持续时间长。West.博士表示，“免疫抑制剂对20%的患者有效时间甚至可以延长至几年，不禁让人猜想，对药物的应答是否会一直持续下去。”PD-1抑制剂的耐受性较好，也已评估了PD-1单独或联合其他化疗和靶向治疗的作用。这些药物目前还没有获准用于肺癌的治疗，但是越来越多的研究结果不断为批准提供有利的证据。”

  第二代ALK抑制剂

  针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳肺癌患者的药物也取得了进步。将近3%-5%的NSCLC患者有ALK基因的重排。同样，也发现了ROS1的重排，ROS1是与ALK结构相关的酪氨酸激酶受体。

  最近的ESMO会议上，一项克唑替尼的3期临床试验表明，克唑替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC，相比于培美曲塞联合顺铂或卡铂，克唑替尼可以将PFS提高将近4个月。因此克唑替尼可能跻身为一线治疗药物。

  2014年4月，FDA批准了第二代ALK靶向治疗药物——色瑞替尼(Zykadia?, Novartis)。用于治疗ALK阳性、疾病进展的或对克唑替尼不耐受的转移性NSCLC患者。今后会对Alectinib和AP26113这两个二代ALK靶向药物进行3期临床研究。

  West医生说：“许多针对ALK阳性肺癌的靶向治疗药物正在不断涌现。其他二代AKL抑制剂也在研发当中，包括alectinib等药物，相比于FDA批准计量下的色瑞替尼，他们的疗效更好并且毒副作用更低。并且与克唑替尼相比，他们对脑转移疗效更好。”

  靶向治疗时代

  2014年的抗肺癌药物的发展，表明靶向治疗时代的到来。Kris医生说：“每一年都伴随着越来越多癌症驱动因子的发现，也为患者提供了越来越多靶向治疗的机会。”研究发现，64%的肺腺癌患者检测出癌症驱动因子，多种肿瘤检测手段可以帮助医生选择治疗方法。肿瘤检测后发现，25%有KRAS驱动基因，17%为敏感性EGFR，8%为ALK重排，4%有其他EGFR突变，3%为ERBB2突变，2%是有BRAF驱动因子，另外不足1%是与PIK3CA、MET扩增、NRAS或MEK1有关。 根据癌症驱动基因选择对应靶向药物治疗的患者，其生存时间更长。Kris医生说：“多种检测正在发展成为标准治疗的一部分。”

  医脉通编译自：Kate M. O''Rourke, The Year in Lung Cancer: CT Screening, More Targeted Therapy, Medscape, December 09, 2014