2018-02-28 fwcomd 阜外精准医学

【Nature Medicine 专题评论】肿瘤的治疗已实现针对不同个体因人而异，量体裁衣式的精准医疗，然而，心血管领域精准医疗的实施仍处于起步阶段。随着我们对疾病发病机制及新型治疗方式选择的不断理解，在心血管领域实行个体化的精准医疗时代已经到来！

心血管疾病遗传学研究在发现新的治疗靶点中已取得了重要成果。例如，具有编码运输PCSK9蛋白的基因失活突变的人，其心脏病发作风险会很低，据此研发出靶向于这种蛋白质的治疗抗体。但是，基于不同个体基因型或生物标志物数据对心血管疾病患者进行个性化治疗的应用，目前只有少数几种方法具有临床意义。

受基因多态性影响的心血管药物主要有华法林和氯吡格雷。对华法林而言，患者的服用的最佳剂量标准部分取决于该药物的分子靶标基因VKORC1和药效调控基因CYP2C9的多态性；对氯吡格雷而言，编码CYP2C19酶的基因多态性影响药效。遗传变异也会影响调节血脂类药物的反应。例如，转运蛋白SLCO1B1的遗传多态性是肌病（汀类药物的严重副作用）的危险因素。药物达塞曲匹可通过抑制胆固醇酯转移蛋白（CETP）来提高高密度脂蛋白（HDL）的水平。虽然达塞曲匹和其他CETP抑制剂在临床试验中不尽人意，但回顾性分析表明，达塞曲匹可能对编码腺苷酸环化酶9基因特定基因型的个体更有益，检验这一假说的临床试验正在进行。

反映个体炎症状态的C-反应蛋白（CRP）水平作为一种基于血液的生物标志物，正在成为预测心肌梗塞治疗效果的重要参数。他汀类药物最初用于降低低密度脂蛋白的水平，但其本身也具有抗炎作用。他汀类药物对低密度脂蛋白水平正常但CRP水平高的患者确有疗效，这也验证了他的抗炎效果。运用这一理念，最近一项用抗体阻断炎性细胞因子IL-1b的临床试验表明，针对性的抗炎药物可以预防高血CRP水平的个体发生心脏不良事件。 其抗体卡那制剂的效价与其降低血液CRP水平的能力相关，这表明只有具有高CRP水平的患者可能从这种治疗中受益。

卡那制剂的成功应用也为最近发现的炎症与血细胞老化之间的关联的开辟了不同类型的患者分层策略。 随着年龄的增长，造血干细胞发生突变，会导致突变血细胞不断积累。 这种现象被称为克隆性血细胞生成，是白血病和心脏病的风险因素。 最近的研究表明，心血管疾病风险的增加可能是由于突变血细胞的炎性升高，包括IL-1b产量增加。 事实上，由克隆性造血功能引起的炎症加剧可能部分解释了为什么年龄是心脏病发生的强风险因素。 根据这一思路，具有高水平克隆血细胞生成的患者（如通过血细胞的突变分析所检测的）更有可能从用抗炎剂治疗中获益。

另一个新兴领域是肠道微生物对心血管系统的影响。例如，肠道中特定类型的细菌利用特定饮食成分可以产生促进动脉粥样硬化或血栓形成的化合物。开发微生物组靶向治疗，就可以对个体的微生物组进行分析以指导选择治疗方式。

新型血液生物标志物的开发（不仅仅是脂蛋白和CRP水平）也可能开辟精准治疗的新途径。值得注意的是，最近的证据表明，血液中高水平的神经酰胺（一种脂质）可能与心脏事件风险增加有关。这一发现可能会激发对降低神经酰胺水平疗法的探索。

心血管疾病的药物开发极具挑战性——临床试验通常需要大量患者长期服用，并且对不良副作用的耐受性非常低。较其他生物医学领域而言，这些情况明显阻碍了新药开发的步伐。然而，最近关于疾病发病机制及新型治疗靶点的发现，对心血管领域精准医学的应用具有重要意义，可为不同患者提供更多种有效的治疗方案。

参考文献：Taking personalized medicine to heart. Nature Medicine 24, 113 (2018)